一文读懂 黑色素瘤的（新）借助于治疗

荷兰临床审计数据分析所的 van Zeijl 近期对皮肤癌的（新）专用外科切除来进行了的系统综述，文章刊出在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮肤癌，其发病亲率仍逐年增长，现今 IIa-c 期和 III 期更高血压的 5 年求生亲率分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期更高血压的 1 年求生亲率为 35～62%。对于 I-IIIb 期更高血压，切除仍是外科切除的基石，但无论如何基础上术式，仅仅采用切除都很难进一步提更高求生亲率，必须借助专用外科切除手段。

的系统靶向外科切除和自体疗法已被猜测有效，数据分析者检索系统了从 2000 年 1 同年到 2016 年 3 同年 I 到 III 期可切除皮肤癌的系统适度 II/III 期临床实验车，以审核（新）专用外科切除对更近期皮肤癌的。

专用外科切除

专用外科切除的临床实验车主要集之中在移往呼吸道 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生亲率 ≤ 50% 的 III 期术后的更高血压，部分临床实验车针对更近期 II 期更高血压或 IV 期更高血压。外科切除方式之外转化成疗、自体外科切除、炎病毒、制剂、炎 CTLA-4 炎原、炎 PD-1 炎原、BRAF 和 MEK 抑止（参照左图 1）。

左图 1 皮肤癌的系统外科切除的发展

1． 转化成疗

尽管底物亲率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是前列腺癌皮肤癌的常规外科切除建议书，之中位求生为 5.6～11 同年。由于既往数据分析样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步数据分析。

2． 自体外科切除

自体疗法是通过启动时更高血压自体的系统、减慢自体转发来对炎乳腺癌，运用于前景不错。由于皮肤癌是自体原适度最强的乳腺癌之一，近数十年该领域数据分析相当多， 1995 年炎病毒 a（IFNa）被首肯用以专用外科切除，2011 年开始自体若有抑止逐渐兴起，这些自体疗法有更更高的底物亲率、更长的无病求生（PFS）和总求生（OS）。

1) 炎病毒

IFNa 外科切除后半期皮肤癌的精准度并未得到猜测，FDA 首肯 IFNa 用以专用外科切除是基于 1995 美国中南部协作组的一项随机印证 试验车（RCT），该试验车结果显示更高抗生素 IFNa 需要缩减无复发求生（RFS）和 OS，但该数据分析的样本量一般来说较小（n = 280）且数据分析结果显示抗生素致癌很强。不久的 RCTs 和其他数据分析都未能猜测 IFNa 能缩减远期无移往求生（DMFS）和 OS。

该抗生素依赖于争议的另一个原因就是其不堪重负的致癌关键作用不堪重负减小了更高血压的求生恒星质量。未来数据分析应致力于识别受益于 IFN 外科切除的亚组人群，以避开无受惠人群接受不必要的外科切除。现今挖掘出烷基（IFN-a-2b）似乎能缩减 IIb/III-N1 期和溃疡型更高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在来进行或已完毕的更近期皮肤癌专用外科切除的 III 期临床实验车

1NCT01502696仍须T(2-4)bN0M0样本量1200处理方式2年PEG IFN-a 2b印证判读适度数据分析绕道OS, RFS, QoL, 致癌正常R完毕等待时间20202NCT01274338仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理方式

1 年伊匹类抗生素

印证1年更高抗生素重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

C

完毕等待时间

2018

3

NCT00636168

仍须

III

样本量

951

处理方式

3 年伊匹类抗生素

印证

双盲

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

F

完毕等待时间

2015

4

NCT02506153

仍须

III 或 IV

样本量

1378

处理方式

1 年帕母类抗生素

印证

1 年更高抗生素重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 致癌

正常

R

完毕等待时间

2020

5NCT02362594仍须

III

样本量

900

处理方式

1 年帕母类抗生素

印证

双盲

绕道

OS, RFS

正常

R

完毕等待时间

2023

6

NCT02388906

仍须

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理方式

1 年伊匹类抗生素和双盲匹配纳武类抗生素

印证

1 年纳武类抗生素和双盲匹配伊匹类抗生素

绕道

OS, RFS

正常

C

完毕等待时间

2019

7

NCT01667419

仍须

III

样本量

475

处理方式

1 年威罗菲尼

印证

双盲

绕道

OS, RFS, QoL, 安全适度

正常

C

完毕等待时间

2020

8

NCT01682083

仍须

III

样本量

852

处理方式

1 年达拉菲尼或曲美替尼

印证

双盲

绕道

OS, RFS, 安全适度

正常

C

完毕等待时间

2018

备注

R-招募，C-关闭，F-完毕，PEG-烷基转化成，IFN-炎病毒，

OS-总求生，RFS-无复发求生，QoL-求生外科切除

2) 制剂

皮肤癌制剂可归因于持续适度的自体底物以阻止移往。皮肤癌酶表达多种不尽相同的系统适度酶质，最理想的制剂是能包含所有系统适度酶质供酶质递呈酶（APC）识别并归因于充分的自体转发。以前酶质差异适度和归因于的自体抑止一般来说较弱，此时制剂可能更好地持久。

能用其会酶导致的制剂是类似的个体转化成外科切除，但制备这些制剂耗时较长，这给同种样制剂的运用于留下了空间。既往临床实验车结果显示现今的同种样制剂的佳，有些甚至可能危害，而其会制剂前景不错，2014 年 Wilgenhof 等能用其会树突圆锥形酶（DC）外科切除 III/IV 期术后更高血压，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 更高血压无病求生且超过 50% 的更高血压存活。

3) 炎 CTLA-4 炎原

酶致癌 T 酶系统适度酶质 4（CTLA-4）是自体若有受体抑止，CTLA-4 联结 APC 能抑止 T 酶新功能，进而削弱更高血压自身的自体底物。伊匹类抗生素可以阻断 CTLA-4 关键作用，促进 T 酶活转化成和增殖。临床护士需要警惕伊匹类抗生素的不良反应，最常见的不良底物之外过敏、结肠炎、遗传性的系统副底物（如垂体机能有所改善、甲圆锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项结果结果显示 III 期 RCTs 均结果显示伊匹类抗生素显著提更高 III-IV 期更高血压之中位 OS，28.5% 的更高血压疾病得到了控制。因此欧洲食品税务（EMA）于 2011 年首肯伊匹类抗生素用以 III 和 IV 期不作切除皮肤癌更高血压的外科切除。现今有数项临床实验车仍在来进行，以数据分析不尽相同抗生素伊匹类抗生素针对不尽相同仍须更高血压的。

4) 炎 PD-1 炎原

程序适度死亡酶-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是酶表面的 T 酶共抑止受体。正常组织之中 PD-1 与其阳离子 PD-L1 联结后需要抑止过度的自体转发，可维持自体耐受。皮肤癌酶表达 PD-L1 需要抑止 T 酶活转化成和增殖，炎 PD-1 炎原需要阻断这一关键作用。

相比伊匹类抗生素，炎 PD-1 炎原的不良反应较较少发生但致癌相当，主要的不良反应之外过敏、结肠炎、肝炎甚至肝衰竭、遗传性疾病、非典型、肾新功能有所改善以及红疹、瘙痒症等皮肤致癌底物。

2015 年 EMA 首肯炎 PD-1 炎原纳武类抗生素和帕母类抗生素用以外科切除不作切除的 IIIc 和 IV 期皮肤癌，同年 FDA 首肯联合行动运用于纳武类抗生素和伊匹类抗生素外科切除后半期皮肤癌。数据分析猜测纳武类抗生素显著提更高 BRAF 野生型更高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项系统适度临床实验车比较炎 PD-1 炎原与炎 CTLA-4 炎原或 IFNa 的，以及炎 PD-1 炎原用以可切除后半期皮肤癌更高血压的，现今试验车仍在来进行。

5) BRAF 和 MEK 抑止

约 50% 的皮肤癌更高血压依赖于 BRAF 变异，变异与日照有关。启动时的N-酶激酶 BRAF 通过启动时丝裂原活转化成磷酸化（MAPK）通路在酶增殖之中发挥重要关键作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的嘧啶酶激酶。

数据分析结果显示 BRAF 抑止威罗菲尼和达拉菲尼需要归因于 III-IV 期 BRAF 变异的更高血压导致强烈的转发，但 6～8 同年后更高血压会出现耐药和疾病十分困难，这种耐药部分是由于 BRAF 再启动时或 MEK 变异（参照左图 2）。

联合行动运用于 BRAF 抑止和 MEK 抑止需要缩减 PFS 和 OS，增加底物亲率。常见的抗生素副底物之外关节痛、疲劳、脱发、羞耻和过敏，BRAF 抑止还能归因于肤损害，如红疹、染剂、过度角转化成，甚至皮肤。

左图 2 BRAF 抑止发生耐药的基本原理

新专用外科切除

新专用外科切除不仅能改善实体的预后，还能提更高切除切除亲率和局部控制亲率，其需要通过监测底物和术后病理来进行审核，对新专用外科切除不转发的更高血压可以改用更最合适的处理方式。更近期皮肤癌的新专用外科切除还处在以前阶段，以自体外科切除为主，之外炎病毒、炎 CTLA-4 炎原、炎 PD-1 炎原、BRAF 和 MEK 抑止、T-VEC，系统适度临床实验车仍在来进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒，2016 年被首肯用以外科切除后半期皮肤癌。T-VEC 需要在酶之中镜像并刺激这些酶导致粒酶-巨噬酶遗迹刺激因子（GM-CSF），当这些酶甲醇时 GM-CSF 被扣留。）

小结

（新）专用外科切除在后半期皮肤癌的不错造成了相当多的非议，大家都在翘首期许 III 期临床实验车的验证结果，鉴于前期试验车判读到的不良事件不堪重负影响更高血压生活恒星质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要赞许求生恒星质量的审核。

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编辑： 汪宇慧